METODOLOGÍA PARA EL ESTUDIO DEL PACIENTE CON RETRASO MENTAL:

UNA ESTRATEGIA RACIONALIZADORA.

Dra. Aracely Lantigua Cruz

Doctor en Ciencias Médicas.

Profesor Titular. Especialista de II Grado en Genética Química.

Centro Nacional de Genética Médica.

Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana.

INTRODUCCIÓN

El retraso mental (RM) constituye un complejo y universal problema que produce grandes dificultades en la estabilidad y aspiraciones familiares. Es una obligación de todo estado la intervención y planificación de los servicios médicos, educativos y de apoyo social a pacientes y familiares(1). Por otra parte, hay gran obligación de todas las personas especializadas en su atención de tratar de recuperar o de estimular las potencialidades de estos enfermos. La prevención tiene alta prioridad, sin embargo la etiología del RM es muy variada y se precisa tener conocimiento de causa para poder dirigirse en este sentido.

LAS CAUSAS DEL RETRASO MENTAL.

Las causas del RM podrían ser clasificadas en dos grandes grupos atendiendo al momento de su diagnóstico: prenatal (cuando se pueden detectar severos daños neurológicos desde el nacimiento y aun antes del nacimiento) o postnatal (cuando el daño neurológico se manifiesta en etapas posteriores al nacimiento, a su vez puede clasificarse en precoz o tardío). El incoveniente de esta óptica es la no precisión de la etiología del defecto que ha motivado el RM, pues un daño prenatal puede manifestarse en etapas postnatales del desarrollo del individuo, se hace necesario por tanto, establecer ciertas definiciones patogénicas que permitan un mejor enfoque clasificatorio teniendo en cuenta el factor que pueda haberlo originado.

RETRASO MENTAL PRENATAL

Puede ser debido a un defecto genético, bien ocasionado por una mutación génica (enfermedad monogénica), por una mutación cromosómica (enfermedad cromosómica) o por el efecto conjunto genético y ambiental (enfermedad multifactorial); puede ser debido a efectos ambientales sobre un cigoto genómicamente normal afectando diferentes periodos del desarrollo embriofetal. Agentes teratógenos biológicos, químicos, físicos o aun el afecto endocrinometabólico materno o por la acción de factores mecánicos que ejercen masas tumorales uterinas, bridas amnióticas entre otras causas que puedan afectar el desarrollo vascular embriofetal especialmente del sistema nervioso. Si ninguno de los factores mencionados puede ser determinado, aún cuando el fenotipo y los antecedentes prenatales sugieran una acción en este período de la vida, será clasificado como RM prenatal inespecífico.

RETRASO MENTAL PERINATAL

De esta forma se clasificarán aquellos casos en los que se han podido identificar problemas ocasionados en el período comprendido entre el comienzo del parto y los siete días posteriores al parto (anoxia o hipoxia, traumas, kernictero, hemorragias cerebrales, infecciones) o el nacimiento en un estadio prematuro de la gestación.

RETRASO MENTAL POSNATAL

El RN de esta etiología se refiere a infecciones, traumas, intoxicaciones que tienen lugar después de los siete primeros días del nacimiento.

Existen además del RM en el curso de psicosis infantiles como factor primario, específicamente autismo.

Cuando no es posible identificar algunos de los factores anteriormente citados, la causa del RM permanecerá desconocida y se le denominará inclasificable.

Esta clasificación ha sido adaptada de Gustavson et al (1977) de acuerdo al factor etiológico predominante. (2) (tabla I).

La sospecha clínica de un factor etiológico prenatal estará determinada por la presencia de disformismos, malformaciones, deformaciones prenatales, disrupciones, historia familiar mendeliana de RM, antecedentes de teratógenos o de anormalidades endocrinometabólica maternas o bajo peso al nacimiento para una edad gestacional adecuada, o al antecedente de padres consanguíneos.

El RM de etiología desconocida o inclasificable agrupará a aquellos individuos que no cumplan los requisitos del grupo prenatal y no hay antecedente alguno pero o postnatal de psicosis infantil.

Tabla I

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DEL RM

CLASIFICACIÓN	FACTOR ETIOLÓGICO
Prenatal:	Genética: Monogenética Cromosómica Multifactorial
	Adquirida:
	Teratógenos	Biológicos Físicos Químicos
	Trastornos endocromo metabólicos maternos Factores mecánicos
	Inespecíficos Etiología prenatal no precisada
Perinatal:	Anoxia, Hipoxia Hemorragias cerebrales Traumas Infecciones
Postnatal:	Infecciones Intoxicaciones Traumas
Psicosis infantil:	Autismo
Inclasificables:	Sin factor etiológico conocido RM con fenotipo normal Sin antecedentes familiares Sin antecedentes pre-perinatales Sin psicosis infantil

La combinación de alteraciones prenatales y perinatales existe con gran frecuencia pero en estos casos se clasifican según el defecto predominante, las combinaciones prenatal-posnatal o peri-posnatal serán analizadas casuísticamante teniendo como elemento de juicio la edad del niño y la historia natural de la enfermedad, por ejemplo un niño de dos años con desarrollo psicomotor normal que presenta una polidactilia heredada del padre como único defecto prenatal y que a partir de los dos años comienza a presentar RM post infección del SNC, a pesar del defecto prenatal debe ser clasificado en RM como postnatal pues es conocido que este defecto genético monogénico no afecta al SNC y su desarrollo psicomotor se vio afectado por la infección.

También puede existir antecedentes prenatales que se combinan, en estos casos debe analizarse el origen predominante, por ejemplo, un niño Síndrome Down cuya madre recibió en el segundo trimestre del embarazo un tratamiento con drogas de efecto teratogénico conocido, quedará clasificado su RM como causa prenatal genética cromosómica pues es el daño predominante en este caso. Un factor teratogénico en situaciones de este tipo podrá agravar el estado mental de un niño que genómicamente ya estaba afectado.

En la práctica a veces es difícil si no imposible, llegar a definiciones acerca de la etiología del RM, pero esta clasificación, metodológicamente goza de aceptación en las investigaciones de caracterización etiológica del RM que se han realizado en los últimos años. (3) (4).

EL ESTUDIO DEL INDIVIDUO CON RM.

Para llegar a un enfoque etiológico del RM es imprescindible cumplir los siguientes pasos en su estudio.(5)

1. Entrevista con los padres y/o familiares.

2. Examen físico detallado del enfermo.

3. Realización del árbol genealógico.

4. Análisis de la historia natural de la enfermedad.

5. Estudios clínicos e interconsultas con otras especialidades.

6. Exámenes especiales clínicos, bioquímicos, inmunológicos y genéticos, tales como estudios neurofisiológicos, imagenológicos, cromatografías y estudios enzimáticos, determinaciones de anticuerpos y estudios cromosómicos entre los más frecuentes realizados.

La clasificación o determinación etiológica en un paciente a veces resulta muy costosa si no se sigue una ruta lógica de investigación. Algunos estudios estarán indicados, sólo cuando se sospeche , por ejemplo, la existencia de un defecto metabólico cuyo nivel primario (menos costoso) de estudio fue positivo, o un estudio cromosómico cuando los criterios clínicos así lo justifiquen, o cuando otras causas ya han sido descartadas.

La figura 1 muestra un esquema propuesto como metodología en el estudio del paciente con RM.

DIFERENCIAS ETIOLÓGICAS DEL RM SEGÚN SU SEVERIDAD

Estudios etiológicos realizados en poblaciones de personas con RM, clasificados en dos grupos según criterios de la OMS (retraso mental severo RMS con CI inferior o igual a 50 y retraso mental moderado RMM con CI superior a 50 e inferior a 70) han evidenciado una variación importante en relación a su etiología. La tabla 2 ilustra estos datos. La posibilidad de precisar el factor etiológico aumenta en pacientes que presentan RMM, aumentan también las causas postnatales por infecciones del SNC y hay una aparente disminución de las causas prenatales.

TABLA 2.

CLASIFICACIÓN DE LAS CAUSAS DE RETRASO MENTAL SEVERO (RMS) Y RETRASO MENTAL MODERADO (RMM). (3)

RM	PRENATAL	PERINATAL	POSTNATAL	PSICOSIS	INCLASIFICABLE
RMS	68%	8%	2%	2%	20%
RMM	43%	7%	5%	2%	43%

Como se aprecia en la tabla 3 hay diferencias notables en relación a la etiología genética del RM.

TABLA 3

FRECUENCIA DE LOS FACTORES ETIOLÓGICOS PRENATALES.

RM	CROMOSOM	MONOGEN	MULTIFAC	ADQUIRIDA	INESPECIFICA
RMS	35%	18%	0%	9%	7%
RMM	8%	8%	15%	8%	4%

Las causas por defectos cromosómicos disminuyen considerablemente, debido a que los desbalances cromosómicos importantes, generalmente producen graves defectos del SNC que determinan mayor severidad de la capacidad intelectual del individuo afectado entre otros factores que serán expuestos más adelante. Las mutaciones monogenéticas también se ven disminuidas como etiología del RMM. Estos tipos de defectos genéticos dan lugar a síndromes complejos y muy heterogéneos, pero en sentido general aquellos cuya variación en la expresión del gen es su característica genética, son la causa fundamental de RMM mientras que en el RMS, además de estos, se incluyen aquellos defectos monogénicos que determinan severas enfermedades neurometabólicas.

La etiología genética multifactorial se expresa en pacientes con RMS generalmente por la presencia de malformaciones congénitas aisladas del SNC (7), mientras que en pacientes con RMM, se propone cuando existen antecedentes familiares similares a los del enfermo y que no siguen criterios para defender la transmisión correspondiente a las herencias mendelianas.

Entre las causas prenatales, la etiología adquirida, aunque mantiene similares frecuencias, depende del factor teratógeno y del momento del desarrollo embriofetal en que ocurrió la exposición así como de la dosis. Entre los teratógenos con mayor incidencia como causa de RMM, está el abuso del consumo de alcohol por mujeres embarazadas (8).

Hay diferencias notables también en relación al término inespecífico debido a que resulta difícil encontrar disformismo u otros antecedentes en pacientes con RMM que permitan defender esta categoría, no así en el RMS. En este último, generalmente acompañan al defecto intelectual otros antecedentes y manifestaciones fenotípicas que conforman verdaderos síndromes, en los que el factor etiológico se precisa como prenatal sin poder encontrar una explicación al respecto.

LA RELACIÓN SEXUAL DEL RETRASO MENTAL.

En toda población de personas con RM hay una notable relación desigual de sexos a predominio del masculino. En 512 pacientes institucionalizados estudiados en el departamento de Genética Clínica del Centro Nacional de Genética Médica (4), esta relación fue de 1.5 M: 1F en sentido general, siendo de 1.85M:1F en el grupo clasificado como prenatal y de 1.9M:1F en el grupo definido como inclasificable.

Dentro del grupo prenatal también se encontró predominio del sexo masculino, entre los pacientes con aberraciones cromosómicas, (especialmente Síndrome Down), en el grupo definido como prenatal inespecífico, así como en el de etiología monogénica, a expensas de síndromes con herencias ligadas al cromosoma X. (4)

Para explicar el exceso de varones observado desde de los primeros trabajos realizados en grupos de personas institucionalizadas por RM (9), se ha sugerido un fenómeno de institucionalización, sin embargo, de acuerdo a nuestros resultados estas diferencias obedecen a algo más que a un factor de este tipo, así vemos que para el Síndrome Down se mantiene un predominio de sexo masculino de 1.3M:1F. Este predominio también ha sido referido por otros autores (10, 11) quienes han explicado este incremento debido a mayor mortalidad en niñas con el síndrome y también a fenómenos de institucionalización, no obstante el predominio del sexo masculino se mantiene para este síndrome desde el nacimiento. En nuestro país este predominio al nacimiento también se mantiene, aunque con variaciones de 1.6M:1F en Santiago de Cuba y de 1.4M:1F en Ciudad de la Habana (12, 13) y por otra parte la mortalidad infantil afecta más a niños que a niñas con el síndrome (12, 13).

Esta observación sugiere proponer que deben existir otros factores no precisos aún que expliquen este desbalance en la relación de sexos para el Síndrome Down tal vez en etapas tan tempranas del desarrollo como la formación del cigoto.

La proporción mayor en varones con RM de etiología monogénica es explicable por la característica hemicigótica del genotipo del sexo masculino en relación a los genes que se encuentran localizados en el cromosoma X, en especial para las herencias mendelianas ligadas al cromosoma X, las que se caracterizan porque el hombre padece la enfermedad mientras la mujer la trasmite debido a su statu de portadora (heterocigótica).

Teóricamente existen múltiples explicaciones para fundamentar la etiología genética tanto el incremento de varones afectados como del RM en pacientes clasificados en los grupos prenatales inespecifícos e inclasificables:

nuevas mutaciones genéticas dominantes.

homocigóticos recesivos poco frecuentes.

pequeños intercambios cromosómicos aparentemente balanceados de segmentos cromosómicos de similar patrón de bandas.

pequeñas aberraciones cromosómicas estructurales no detectables citogenéticamente.

efectos ambientales de teratógenos no precisados.

efecto multifactorial de difícil determinación.

efecto de disomías parentales, tanto iso como heterodisómicas.

finalmente, el exceso del sexo masculino podría estar determinado por mutaciones génicas localizadas en el cromosoma X, lo que ha quedado demostrado con el diagnóstico citogenético y molecular del Síndrome Frágil X y con los estudios moleculares realizados en 13 grupos de familias con RM inespecífico de herencia recesiva ligada al cromosoma X (MRX) que ya han demostrado la existencia de, al menos, tres loci distintos (MRX1 MRX3 y MRX10) (14) en este cromosoma. (14)

En conclusión, la aplicación de los avances tecnológicos actuales, fundamentalmente el la Biotecnología, sin lugar a dudas posibilitarán el diagnóstico etiológico para un grupo mayor de individuos afectados y podríamos predecir un incremento relativo en investigaciones futuras, de factores prenatales precisos y una disminución de las clasificaciones actuales que aluden a factores prenatales inespecíficos e inclasificables. La organización metodológica que aquí se expone, será un requisito indispensable para la aplicación de estos avances técnicos en poblaciones de riesgo con el objetivo de analizar las posibilidades de ampliar los programas de prevención del retraso mental.

BIBLIOGRAFÍA.

1. Comité de expertos de la OMS en salud mental: Crónicas de la OMS 22 (10): 477-488; 1987.

2. Gustavson, K. H. y cols.: Severe mental retardation in children in a Northen Swedish Country. J Ment Defic Res 21: 161-180; 1977.

3. Blomquist, H. K.: Mental retardation in children: an epidemiological and etiological study of mentaly retarded children born 1959-1970 in a Northen Swedish country. U Univ Med Disset New Series No. 76: ISSM 0343, 1982

4. Lantigua, A. y cols.: Caracterización etiológica de 512 pacientes con retraso mental severo institucionalizados. en prensa, 1994.

5. Lantigua, A.: Caracterización de poblaciones con RMS en Ciudad Habana y Matanzas. Epidemiología del Síndrome Down y genética del Síndrome Fragil X. Informe de investigación del quinquenio 1988-1992. ISCM-H, 1993.

6. Mora. F. y Lantigua A.: Estudio etiológico del RMS en pacientes institucionalizados en Ciudad de la Habana. TTR, ISCM-H, 1987.

7. Mills, J. L. Graubard, B. I.: Is moderate drinking during pregnancy associated with an increased risk for malformation? Pediatrics. 80:306-314; 1987.

8. Penrose, L. S.: A clinical and genetics study of 1280 cases of mental defect. Med Res Counsil Special REp Ser. No. 229, 1938.

9. Penrose, L. S.:On the interaction of hereditary and environmennt in the study of human genetics (with special reference to mongolian imbecility). J Genet 25: 407-422; 1932.

10. Fryns J. P. y cols.: Cytogenetics finding in moderate and severe mental retardation. Ac Paed Scan. Suplement 313, 1984.

11. Alvarez, H., Lantigua, A. y Hechevarría D.: Prevalencia del Síndrome Down en el municipio Santiago de Cuba en la población comprendida en el período 1977-1988, estudio clínico y citogenético. TTR, ISCN-H, 1988.

12. Díaz R., Lantigua, A. y Borbolla, L.: Prevalencia y estudio genético del Síndrome Down en la población comprendida en el período 1977-1988 en la provincia Ciudad de la Habana. TTR, ISCM-H, 1988.

13. Lantigua, A.: Síndrome Fragil X. Enfoque actual de su estudio. Conferencia Curso de Actualización en Genética Clínica. CNGM, ISMC-H, 20 de septiembre - 1 de octubre de 1993.

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